笑松：神奇的安慰剂效应（下）

 医患关系与安慰剂效应

安慰剂效应起源于求医的患者对病愈的期待。这种积极心理的形成有赖于病人对医生以及医生提供的治疗方案的信任，而这种信任只能来自良好的医患关系。2008年，哈佛大学的安慰剂研究专家卡普恰克（Ted Kaptchuk）专门就医患互动关系对安慰剂效应的影响，进行了一项有趣的临床试验 [8]，采用的模型是以针刺疗法医治肠易激综合征（IBS）。卡普恰克毕业于哥伦比亚大学著名的东亚研究专业，毕业后曾到澳门中医学院学习中药及针灸。回到美国后他在波士顿开过一家针灸诊所，后来成为哈佛大学的安慰剂研究项目负责人。虽然卡普恰克并没有MD（医学博士）学位，他从1998年起就在哈佛医学院任教，并于2013年起正式就任医学教授至今。

IBS是一种影响消化道功能的慢性疾病，病因不详，主要症状有反复发作的腹痛、腹泻、便秘等。此前的研究已经发现，以各种方法医治IBS时，疗效都明显地受到安慰剂效应的影响。卡普恰克团队将262名IBS病人随机分为三组。第一组在研究期间不接受任何治疗，作为对照。第二组和第三组是实验组，病人接受针刺治疗，但并非由医生以手工施针，而是采用一种特殊器械，根据不同的设置，可以像正常针灸一样迅速将针刺进皮肤到达指定的深度，也可以使针尖触及皮肤后立即停止前进，病人凭肉眼观察和局部的感觉都难以区分这两种情况。

两个实验组的差别在于医生和受试病人接触交流的程度。对于第二组，医生在第一次治疗前见到病人后首先作自我介绍，随即告诉病人他已看过病人的病历，了解病人的情况，知道自己该做什么。最后解释这是一项“科学研究”，按照规定他不能和病人多谈细节。总的谈话时间不超过五分钟。谈话结束后，医生开始安放操作设置好的针刺器械，进针后医生离开，留针20分钟后医生返回，完成出针操作，取下器械， 一次治疗即告结束。在为期三周的实验过程中，病人每周治疗两次，每次都在上肢、下肢和腹部的6至8个部位接受治疗。

第三组病人所接受的治疗与第二组完全相同，但和医生的接触交流则密切得多。在第一次治疗之前，医生和病人交谈的时间长达45分钟。讨论的内容包括病人的症状，疾病对病人日常生活与家庭关系的影响，等等。医生在交谈过程中要做到以下五点：1. 态度亲切友善；2. 专注倾听（复述病人的一些话语，或请病人重复关键内容）；3. 表达共情（“我能想象这一定很痛苦”）；4. 20秒钟的刻意沉默（作专心诊脉或思考治疗方案状）；5. 表达对于治疗效果的期望与信心（“我对治疗IBS很有经验”，“我相信针刺疗法对你会有效果”）。

两组受试病人都不知道的是，那些预先选定的治疗部位都特意避开了正规针灸的穴位，而且没有一次针尖真正穿透了皮肤。换句话说，所有的病人每次得到的都只是模拟的针刺，而不是真正的针灸！

三周的实验结束后，研究人员按照一套通用的临床标准，对所有病人的症状严重程度作定量评估，进行统计分析，确定疗效。结果发现，接受治疗的病人（第二组和第三组）比起不经治疗的对照组有明显改善，证实了安慰剂效应的存在。更重要的是，第三组的治疗效果明显优于第二组，表明亲密和谐的医患交流能显著地增强安慰剂效应。

关于安慰剂的早期研究文献中，强调了只有在受试对象不知道自己得到的是惰性安慰剂或者活性药物的情况下，才能观察到安慰剂效应。这也就是药物临床试验采用双盲法的一个原因。卡普恰克的这个针刺疗法试验也是按这种方式进行的。但在这项划时代的研究结果发表后，卡普恰克进一步提出了这样的问题：有无可能在不对病人隐瞒的情况下，让安慰剂发挥作用？于是他设计了另一项IBS治疗的临床研究，这次用的不是模拟的针灸，而是不含活性药物的安慰剂糖片。

试验开始之前，研究人员首先明确地告诉受试的IBS病人，他们将要参加的是一项关于安慰剂改善IBS症状的临床研究，所用的安慰剂是不含任何活性药物的糖片。然后通过讨论的方式向病人传达了以下四条信息：1. 安慰剂效应是很强的；2. 吃下安慰剂以后，身体会自动作出反应，就像巴甫洛夫的狗狗听到铃声就分泌唾液一样；3. 患者对安慰剂疗法持积极态度有助于增强其效果，但积极态度并非必须；4. 最重要的是必须严格遵照医嘱服用安慰剂。

受试对象还被告知：他们将被随机分成两组，一组是不作治疗的对照组，另一组是服用安慰剂的实验组，这两组对研究同等重要。此外，试验结束后，两组的每个病人都将得到与其疾病有关的教育及咨询。这一切都解释清楚后，对所有病人进行体检，然后各自抽签入组。分入实验组的病人每人得到一个普通的处方药瓶，瓶内装着糖片，标签上注明“安慰剂，日服二次，每次二片”。

为期三周的实验结束后，研究人员又一次发现，与不经治疗的对照组相比，服用安慰剂的实验组的症状明显减轻 [9]。卡普恰克医生认为，在这个所谓的“开放标签”实验中，病人尽管知道自己服用的是没有活性药物作用的安慰剂，但通过良性的医患互动交流，病人接受了来自医生的“服用安慰剂的行为本身是一种有效疗法”这一信息，正是这种信念诱发了安慰剂效应。此外，还发现在开放标签安慰剂试验中观察到的安慰剂效应，强度超过了此前的双盲对照药物试验中安慰剂对照组的安慰剂效应。卡普恰克猜测，这是由于双盲对照药物试验中的安慰剂效应来自病人对活性药物治疗效果的期待，但受试者知道自己只有50%的机会得到活性药物；而在这个开放标签试验中，100%的受试病人被告知自己将得到有效的“安慰剂疗法”，因此引起了更强的安慰剂效应！

此后几年，又有人采用类似方法对其它疾病的患者进行试验，包括多动症、抑郁症、过敏性鼻炎、慢性腰痛，得到同样的结论：安慰剂效应可以在患者知情的情况下发生 [10]。这些结果都证明了医生和病人之间的互动关系可以影响安慰剂效应的强弱。

早在1950年代，研究安慰剂效应的先驱比切尔在临床试验中观察到，安慰剂应答者使用吗啡时的止痛效果比安慰剂不应者强，由此间接推测，使用吗啡治疗疼痛时总的止痛效果由两部分组成，一部分来自安慰剂效应，另一部分来自吗啡的药理作用。但那有赖于临床试验条件下用安慰剂模拟药物治疗时观察到的结果。而在常规的临床治疗中，并不涉及使用安慰剂作为对照，在这种情况下，医患互动关系对治疗效果是否会有影响？为了回答这个问题，意大利都灵医学院的神经生物学家贝内德蒂（Fabrizio Benedetti ）设计了一项临床试验 [11]。

贝内德蒂医生研究的是42名接受开胸手术的病人。手术过后，病人从麻醉状态苏醒过来，开始出现痛感。一小时后，通过静脉注射吗啡止痛。其中一半病人的静脉注射是由医生在病人床边进行的，注射时病人被告知所用的是很强的止痛药，几分钟之内即可见效。另外一半病人也接受同等剂量的吗啡，但却是通过一条预先设置的静脉注射管道，由仪器控制自动进行，注射时没有医生在场。给药之后，第一组病人报告的疼痛程度明显低于第二组。

这两组病人接受的吗啡剂量一样，止痛效果应该相同。两组唯一不同的是第一组病人知道自己用了止痛药，产生对疼痛减轻的期望；而第二组病人对用药毫不知情，没有这样的期望。

这一简单而巧妙的实验令人信服地证明，在临床治疗实践中，医生可以通过良性的医患互动关系，增强病人对治疗效果的期望和信心，借助安慰剂效应来改进药物或其它疗法的效果。既然安慰剂效应是通过预期心理诱导产生的内啡肽、多巴胺等物质实现的，这些内源激素的治疗效果自然可以与医生提供的活性药物的作用相叠加，增强药物的疗效。与此相反的是，如果医患关系恶劣，患者对医生及其施行的治疗没有信心，对症状改善不抱期望，就会造成所谓的反安慰剂效应，致使内啡肽及多巴胺的分泌减少，从而降低甚至抵消治疗药物的作用。这种效应已经在临床试验中通过PET扫描在受试对象的大脑中直接观察到 [12]。

反安慰剂效应的另一种表现是对治疗药物毒副作用的担忧过度，致使用药后的不良反应增加。这类反安慰剂效应一旦发生，与药物本身固有的副作用难以区分，二者相互叠加，就可能严重影响治疗的正常进行。

杯弓蛇影——反安慰剂效应

早在1950年代，比切尔等研究安慰剂的先驱在观察到安慰剂效应对病症的缓解作用时，就注意到使用安慰剂后也可能引起类似治疗药物的副作用。被记录在案的这些副作用包括口干、头疼、恶心、嗜睡等， 发生的频率从9%到50% 不等。在一项对焦虑症患者进行的试验中，有一些病人不论使用安慰剂或者治疗药物后，都出现皮疹，停止使用安慰剂或药物后很快就消失了。还有个病人不论服用治疗药物或者安慰剂，十分钟后都会发生水样腹泻、皮疹、嘴唇水肿 [1]。不过比切尔医生对此没有作进一步的探索。

他汀类药物是降低胆固醇、治疗高血脂、防止心脑血管疾病的常用药物，是美国最常用的处方药。他汀类药临床应用的历史已超过30年，安全记录很好。然而和任何药物一样，他汀类药也有其特定的副作用，虽然发生的频率很低，但由于使用极为广泛，已经足以引起众多病人的顾虑。

他汀药的主要副作用涉及肌肉。最常见的肌肉症状是疼痛、无力，发生的频率与药物剂量有关，通常低于5％。最严重的肌肉副作用是可能致死的＂横纹肌溶解症＂，但极为罕见，每十万人中不到两例。可是临床上曾经观察到，服用他汀药的病人有高达20%由于肌肉疼痛而停止用药。这些症状都是由他汀药引起的吗？

为了回答这个问题，英国伦敦帝国理工学院的塞弗（Peter Sever）教授主持进行了一项大规模的他汀药临床研究。硏究分两个阶段。第一阶段是随机双盲对照试验，共有一万名心脑血管病的高风险受试者参与，服用他汀药的实验组和服用安慰剂的对照组各一半。试验结束后，分别统计两组受试者所报告的各种不良反应。结果发现肌肉疼痛是最常见的症状，在两组的频率都是每年2％左右，其差别在统计学上不显著。

第一阶段的试验结束后，一部分受试者参加了第二阶段的研究，这次是开放标签的他汀药试验，实验组在知情条件下服用他汀，对照组不服用药物。第二阶段试验结束后，发现实验组报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。

怎样解释这两个阶段的试验截然不同的结果？

引起肌肉疼痛的原因，不外乎以下三类：1. 他汀药的副作用；2. 病人知道他汀药可能引起肌肉疼痛，产生先入为主的担忧，由此造成的反安慰剂效应；3. 与药物无关的各种其它原因。在随机双盲试验中，两组唯一的差别是用或不用他汀，而且所有受试者都不知道自己吃的是他汀或安慰剂。因此只有他汀组高出对照组的肌肉疼痛比例，才代表真正的他汀药副作用。而实际观察到两组的肌肉疼痛比例没有显著差别，表明在所研究的受试人群及试验条件下，他汀没有明显的副作用，大多数病人所报告的肌肉疼痛不是由他汀药引起的。

在第二阶段的非双盲试验中，来自同一个人群的受试者在开放标签条件下，服用同样剂量的他汀，所报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。由于对照组不服用他汀和安慰剂，不存在任何他汀的副作用或者反安慰剂效应，因此引起实验组超出对照组的肌肉疼痛病例的原因可能有：1. 他汀的副作用；2. 反安慰剂效应。而第一阶段的双盲对照试验结果可以排除他汀的副作用，表明实验组所观察到的额外的肌肉疼痛病例，主要是由于受试者知道自己服用他汀，由此造成的反安慰剂效应。

这一发现于2017年在《柳叶刀》发表 [13]，引起了注意，并得到其它研究的证实。时至今日，主流医学界已达成共识 [14]， 病人在服用他汀降低血脂时，如果发生肌肉疼痛，应与医生密切配合，仔细分析原因，采取针对性的措施，或减量，或换药，或继续。如果贸然停药，放弃治疗，徒然增加罹患心脑血管疾病的风险，这样无异于因噎废食。

值得注意的是，各种原因引起的反安慰剂效应对治疗效果的负面影响，甚至可能超过安慰剂效应的正面影响 [15]。尤其是在当今这个信息爆炸的时代，互联网自媒体上随处可见各种卫生保健信息，鱼龙混杂，真假难辨，令人无所适从。病人出于焦虑，对有关自身疾病的负面信息往往高度敏感，特别容易受到反安慰剂效应的影响。医生在与病人交流时，既要尊重病人的知情权，实事求是地让病人了解真相，又要注意防止在不经意中强化了病人的负面情绪，同时还要教育病人提高辨别能力免遭不良信息的影响，这就要求医生除了精通本专科的业务，还必须掌握心理学知识和高超的沟通技巧，充分了解怎样避免反安慰剂效应对病人的伤害，这对于临床医生来说是新的挑战。

医者仁心

人类的大脑隐藏着无穷的奥秘。有关人脑各种精神心理活动机制的研究和探索，处于21世纪生命科学领域的最前沿。自从二战结束以后，比切尔医生等人将安慰剂效应的研究带上科学的轨道，七十多年来经过几代人的努力，已经取得了长足的进展，但对于其作用机制的了解依然十分有限，而且存在许多争议。毫无疑问，安慰剂效应并非万能，而且在不同个体之间的差异很大，绝不能代替常规治疗；但无视安慰剂效应则可能严重影响常规治疗的疗效。2018年8月，美欧多国30位研究安慰剂效应的专家联名发文 [16]，再次强调了安慰剂和反安慰剂效应对临床治疗效果的显著影响，呼吁在深入进行研究的同时，将现有研究成果尽快应用于临床实践，加强对医务人员的教育和培训，以期在医治病人时最大限度地调动病人体内的自疗潜能，提高医疗效果。

两千多年前，被尊为西方医学史祖的希波克拉底给后人留下了这样的行医宗旨：“有时治愈，经常治疗，总是安慰”。他还说过“了解患病的那个人，比了解那人所患的病，更加重要”。治疗的对象是病，医术有限，所以治愈疾病的目标并不总能实现；安慰的对象是人，大爱无疆，医生的关爱和心灵抚慰给病人带来的帮助，药石无可替代。

自古以来，医生都是受人尊敬的职业。究其原因，就是不论在哪个时代，以人为本的良医总能通过对病患的关爱和抚慰，在医学水平限制的范围内，尽可能地纾解患者的病痛。今天一个称职的医生，即使拥有代表21世纪医学科技最高水平的各种治疗手段，要想真正无愧于“守护生命的白衣天使”这个崇高称号，对病患的仁爱之心仍为根本。这种爱心的养成，是医生素质教育中不可缺少的重要部分。

2019年初夏的一天，美国西海岸一所著名学府的校园内，医学院的毕业典礼正在进行。年轻的新医生们身披黑绿两色的医学博士袍，跟随院长庄严地复诵了源自希波克拉底的医生誓言。

应届毕业生代表在致辞中，深情回顾了学医路上师长的谆谆教诲和自己的心路历程，最后向即将走上医生岗位的全体同学发出倡议：“让我们永远记住，在每个病人身边尽可能多待五分钟！”

检查过病人，开了处方，下好医嘱，后面还有那么多繁忙的事务等着你处理，多待这五分钟是为什么？

再多给病人一点温暖，一点安慰，一点希望，一点信心。这点点滴滴，流入病人的心田，都能转化成促进康复的神奇力量！

主要参考资料

• Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.

• Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.

• Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.

• Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain’s Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.

其它参考文献

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[2] Laska E & Sunshine A. Anticipation of analgesia: A placebo effect. Headache. 1973; 1: 1–11.

[3] Kaptchuk TJ et al. Do medical devices have enhanced placebo effects? J Clin Epidemiol. 2000; 53: 786-92.

[4] Levine JD et al. The mechanism of placebo analgesia. Lancet. 1978; 2: 654-7.

[5] de la Fuente-Fernández R et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease. Science. 2001; 293: 1164-6.

[6] Ben-Shaanan TL et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat Med. 2016; 22: 940-4.

[7] Ben-Shaanan TL et al. Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system. Nat Commun. 2018; 9: 2723.

[8] Kaptchuk TJ et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ. 2008; 336: 999-1003.

[9] Kaptchuk TJ et al. Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One. 2010; 5(12): e15591.

[10] Charlesworth JEG et al. Effects of placebos without deception compared with no treatment: A systematic review and meta-analysis. J Evid Based Med. 2017; 10: 97-107.

[11] Benedetti F et al., Open versus hidden medical treatments: The patient’s knowledge about a therapy affects the therapy outcome. Prevention & Treatment. 2003; 6. Article 1.

[12] Scott DJ et al. Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses. Arch Gen Sychiatry. 2008; 65: 220-31.

[13] Gupta A et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017; 389: 2473-81. )

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[15] Greville-Harris M & Dieppe P. Bad is more powerful than good: the nocebo response in medical consultations. Am J Med. 2015; 128: 126-9.

[16] Evers AWM et al. Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother Psychosom. 2018; 87: 204-10.